Пусковой реакцией является связывание ТФ с фактором VIIа. Этот комплекс активирует факторы IX и X. Образующийся фактор Xа обеспечивает начальную генерацию тромбина, который активирует тромбоциты и часть факторов V и XIII. Фактор VIIIа формирует на поверхности тромбоцитов комплекс IXа - теназу внутреннего пути, которая значительно повышает скорость образования фактора Xа и тромбина, который далее усиливает своё образование, активируя факторы V, VIII и XI.
(верхняя стрелка) и петли – 60 (нижняя стрелка)
Рис. 1. Кристаллическая структура молекулы тромбина с указанием активного центра
В классической схеме активации свёртывания крови выделяют 2 пути – внешний, инициатором которого является тканевой фактор (ТФ), и внутренний, все компоненты которого находятся в плазме, а инициатором является контактная активация фактора XII , однако в ряде исследований было установлено, что комплекс ТФ – фактор VIIа – теназа внешнего пути активирует не только фактор X, но и фактор IX. Также было показано, что теназа внутреннего пути - комплекс факторов VIIIа и IXа в присутствии фосфолипидов активирует фактор X в 50 – 100 раз интенсивнее, чем теназа внешнего пути. Фактор XI активируется не под действием фактора XIIа, как предполагалось ранее, а под действием тромбина при участии гликопротеина Ibα. Эти данные послужили основанием для внесения изменений в классическую схему каскадной активации и генерации тромбина и образования фибрина (рис. 1).
Каскад коагуляции инициируется повреждением сосудистой стенки [1]. Повреждённая стенка сосуда экспонирует рецепторы на поверхности клеток, тканевой фактор, которые в нормальных условиях (в данном случае в условиях целостности сосудистой стенки) представлены только вне просвета сосуда.
Генерация тромбина.
Молекула тромбина имеет также два дополнительных центра – экзосайта, которые состоят из отдельных аминокислот основной последовательности. Экзосайты несут заряд и взаимодействуют с отрицательно заряженными участками кофакторов и субстратов тромбина.
Молекула тромбина имеет особенности, необходимые для обеспечения специфичности. Так, поверхность молекулы тромбина содержит петли и заряженные участки, окружающие активный центр. Петля, начинающаяся с аминокислоты под порядковым номером 60 (в дальнейшем петля – 60), и γ – петля образуют карман для активного центра и этим составляют каталитическую триаду. Гидрофобная петля – 60 придаёт молекуле тромбина структурную твёрдость. Эта петля взаимодействует с гидрофобными сайтами аминокислотной цепи молекулы-субстрата в месте её последующего ферментативного гидролиза. Более мобильная гидрофильная γ – петля взаимодействует с гидроксильным концом белковой молекулы-субстрата.
Протромбин относится к эуглобулинам, является гликопротеином с массой молекулы 72000 – 100000 Да [12].
Ключевые слова: ингибиторы тромбина, острый коронарный синдром, чрескожное коронарное вмешательство, кровотечение.
Абстракт тромбин – ключевая точка каскада коагуляции крови, является точкой схождения двух путей активации свертывания, а также агентом, переводящим обратимую агрегацию тромбоцитов в необратимую. Разработка и применение препаратов – ингибиторов тромбина – многообещающее направление фармакологии и практической медицины. Одним из показаний к применению прямых ингибиторов тромбина являются острый коронарный синдром и чрескожное коронарное вмешательство. В ряде исследований показана сходная эффективность прямого ингибитора тромбина бивалирудина с гепарином при консервативном ведении больных с острым коронарным синдромом и системном тромболизисе, а также при чрескожном вмешательстве при меньшей частоте крупных кровотечений по шкале TIMI.
Региональный сосудистый центр, Чебоксары
В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ
ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН
Поступила 10.03.2011г.
Андреев А.В., 2011
ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ
Тел.: (8352) 62-66-37 Факс: (8352) 62-66-37
428032, Чебоксары, Красная площадь,д.3
ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ ГИДУВ
Комментариев нет:
Отправить комментарий